Thông qua nỗ lực của nhiều nghiên cứu hơn, tế bào gốc tủy răng sữa dự kiến ​​sẽ là ứng viên tuyệt vời trong điều chế các loại thuốc, phác đồ truyền để điều trị lâm sàng các bệnh liên quan đến quá trình gây viêm.

Tế bào gốc tuỷ răng sữa (DPSC) hiệu quả giúp ức chế các quá trình gây viêm

DPSC và tế bào gốc từ răng sữa rụng ở người (SHED) là tế bào gốc trung mô (MSC) tự tái tạo có trong vùng quanh mạch của tủy răng [1]. DPSC thường có thể được lấy từ mô tủy của răng khôn, răng chỉnh nha bị mất. SHED có thể được chiết xuất từ ​​mô tủy của răng sữa rụng của trẻ em từ 6-12 tuổi. Người ta thường tin rằng những tế bào này có nguồn gốc từ mào thần kinh sọ não và có thể biểu hiện các dấu hiệu sớm của tế bào gốc trung mô tủy xương (MSC-BM) và tế bào gốc ngoại bì thần kinh [3].

DPSC ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học tái tạo do khả năng tự tái tạo, tính linh hoạt, khả năng tăng sinh cao và các tiềm năng khác [4,5]. Tương tự như tế bào gốc trung mô tủy xương, chúng có thể biệt hóa thành tế bào hình thành ngà răng, tế bào tạo xương, tế bào sụn, tế bào mỡ, tế bào nội mô và tế bào thần kinh trong điều kiện in vitro và một số điều kiện cụ thể khác. Quan trọng hơn, chúng có thể điều chỉnh nhiều loại tế bào miễn dịch như tế bào lympho T và tế bào lympho B, tế bào tua (DC) và tế bào giết tự nhiên (NK), vì vậy trở thành chất điều hòa miễn dịch hiệu quả giúp ức chế các quá trình gây viêm và kích thích cơ chế chống viêm [6,7]. 

Ứng viên tuyệt vời trong điều chế các loại thuốc, phác đồ truyền để điều trị lâm sàng các bệnh liên quan đến quá trình gây viêm

Tế bào gốc tủy răng (DPSC) đã nhận được rất nhiều sự chú ý trong những năm gần đây. Chúng được ví như một liệu pháp trong y học tái tạo với khả năng điều hòa miễn dịch mạnh mẽ. Khi phản ứng viêm trong cơ thể xảy ra quá mức làm ảnh hưởng đến các loại tế bào miễn dịch, cytokine và tác động đáng kể đến quá trình tái tạo mô.

Việc sử dụng DPSC để kiểm soát tình trạng viêm nhằm mục đích điều trị các bệnh liên quan đến viêm và các rối loạn tự miễn như:

• Viêm dây thần kinh
• Viêm đường hô hấp phổi
• Lupus ban đỏ hệ thống
• Đái tháo đường an toàn hơn
• Tái tạo tốt hơn so với các loại thuốc truyền thống [1].

Thông qua nỗ lực của nhiều nghiên cứu hơn, tế bào gốc tủy răng sữa dự kiến ​​sẽ là ứng viên tuyệt vời trong điều chế các loại thuốc, phác đồ truyền để điều trị lâm sàng các bệnh liên quan đến quá trình gây viêm.

Tế bào gốc tủy răng sữa (DPSC) và phản ứng viêm

Viêm là phản ứng đầu tiên xảy ra sau chấn thương hoặc nhiễm trùng và là quá trình phòng vệ miễn dịch của cơ thể [8]. Nếu quá trình viêm kéo dài quá lâu, một số lượng lớn tế bào hoạt hóa sẽ kéo đến vị trí tổn thương và giải phóng một lượng lớn enzyme, chemokine, v.v., gây hại cho quá trình sửa chữa mô và gia tăng quá trình tổn thương của tế bào. Việc điều hòa phản ứng viêm sớm có thể rất cần thiết cho quá trình tái tạo [7]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh có liên quan đến việc giải quyết tình trạng viêm, và hệ thống miễn dịch thích ứng cũng góp phần đáng kể vào quá trình này. Viêm quá mức có thể phát triển trong nhiều tình trạng khác nhau, bao gồm viêm dây thần kinh trên, thiếu máu cục bộ ở trẻ sơ sinh, viêm đường thở, lupus ban đỏ hệ thống và tiểu đường [9]. Kiểm soát, loại bỏ tình trạng viêm và điều chỉnh khả năng miễn dịch sẽ giúp tái tạo và góp phần điều trị các bệnh này (Hình 1).

 
Hình 1: Ứng dụng điều trị các bệnh của nhiều mô/cơ quan bằng tác dụng chống viêm của tế bào gốc tủy răng (DPSC) và exosome thu được từ quá trình nuôi cấy tế bào gốc tủy răng (DPSC -EXO) và chất tiết từ môi trường nuôi cấy tế bào gốc tủy răng (DPSC -CM).

Các điều trị lâm sàng ngày nay ưa chuộng tiêm tại chỗ hoặc uống các loại thuốc như thuốc chống viêm không steroid và corticosteroid để điều trị các rối loạn liên quan đến viêm. Để đạt được hiệu quả chống viêm trong thời gian ngắn và áp dụng cho hầu hết các loại viêm, glucocorticoid thường được sử dụng trong điều trị lâm sàng [10]. Glucocorticoid có tác dụng chống viêm nhanh, mạnh, không đặc hiệu, và có hiệu quả trong nhiều tình trạng viêm. Tuy nhiên, tất cả các loại thuốc đều có những hạn chế của chúng và tác dụng phụ của thuốc có thể khiến cơ thể gặp nhiều tình trạng bất lợi. Ví dụ, sử dụng glucocorticoid trong thời gian dài có thể làm giảm sức đề kháng của cơ thể đối với các vi sinh vật gây bệnh, gây ra hoặc làm nặng thêm các bệnh nhiễm trùng, viêm loét, làm trầm trọng thêm bệnh thần kinh, gây loãng xương, teo cơ, và làm chậm lành vết thương [9,11]. 

So với MSC truyền thống, DPSC có khả năng tăng sinh, chống viêm và chống xơ hóa nhiều hơn [4]. Bousnaki và cộng sự đã sử dụng phương pháp nghiên cứu protein để kiểm tra tiềm năng chống viêm của DPSC trong các điều kiện khác nhau và họ đi đến kết luận rằng DPSC là một công cụ điều trị đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh viêm nhiễm [12]. DPSC có thể có hiệu quả như glucocorticoid đối với nhiều tình trạng viêm nhiễm, nhưng an toàn hơn và có lợi hơn cho quá trình tái tạo. Hiện nay, nhiều nghiên cứu đang tập trung vào vai trò chống viêm và điều hòa miễn dịch của DPSC [13]. 

Cơ chế chống viêm và điều hòa miễn dịch của DPSC

DPSC có khả năng điều hòa miễn dịch mạnh, thông qua các tiếp xúc giữa các tế bào hoặc thông qua một số thành phần tiết ra của chúng, có thể ức chế sự tăng sinh, giảm tiết cytokine và kháng thể, kiểm soát sự biệt hóa của tế bào miễn dịch và can thiệp vào quá trình trình diện kháng nguyên của tế bào T, tế bào B, tế bào NK và DC [14]. Cơ chế chính liên quan đến tác dụng điều trị của DPSC là tác dụng gián tiếp của việc giải phóng nhiều cytokine, yếu tố tăng trưởng và chemokine thông qua tác động cận tiết. Các nghiên cứu hiện có đã chỉ ra rằng chúng tiết ra các yếu tố chủ yếu bao gồm HGF, oxit nitric, indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), prostaglandin E2 và TGF-β1, giúp trung gian ức chế miễn dịch [15] ( Hình 2).

Hình 2: DPSC tiết ra các yếu tố bao gồm nitric oxide (NO), indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), prostaglandin E2 (PGE2) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β1 (TGF-β1), giúp trung gian ức chế miễn dịch.

Cơ chế chống viêm và điều hòa miễn dịch của túi ngoại bào (Exosome) tế bào gốc tủy răng sữa

Tiềm năng điều trị của tế bào gốc phụ thuộc rất nhiều vào việc giải phóng các phân tử và yếu tố trong môi trường ngoại bào. DPSC tiết ra các yếu tố hòa tan (protein, lipid và axit nucleic) và các túi ngoại bào thông qua hoạt động cận tiết [25].

Exosome (EXO) là các túi lipid màng, hai lớp gồm nhiều phân tử như protein và axit nucleic tham gia vào quá trình tương tác giữa các tế bào, thúc đẩy quá trình sửa chữa và tái tạo mô. Hình thái và cấu trúc của EXO mà DPSC tiết ra không khác biệt đáng kể so với đặc tính và chức năng sinh học như DPSC. Tuy nhiên, DPSC-EXO có ưu điểm là ổn định hơn và dễ bảo quản hơn [26].

• Thí nghiệm chứng minh rằng DPSC có thể ức chế phản ứng viêm cấp tính do carrageenan gây ra ở chuột  

Pivoraitė và cộng sự đã tiêm tĩnh mạch SHED-EXO vào mô hình chuột bị viêm do carrageenan và phát hiện ra rằng SHED ức chế hoạt động tại vị trí viêm cấp tính, lần đầu tiên chứng minh rằng DPSC có thể ức chế phản ứng viêm cấp tính do carrageenan gây ra ở chuột [25]. Khi nghiên cứu tác dụng bảo vệ của DPSC-EXO chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ não, Li và cộng sự phát hiện ra rằng DPSC-EXO ức chế phản ứng viêm thần kinh ở chuột bị thiếu máu cục bộ não bằng cách giảm biểu hiện protein của IL-6, IL-1β và TNF-α [27]. 

Các thí nghiệm chứng minh cơ chế chống viêm và điều hòa miễn dịch từ môi trường nuôi cấy tế bào gốc tủy răng sữa

Môi trường nuôi cấy DPSC (DPSC-CM) có chứa các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các hoạt chất mô phỏng các tác động của DPSC đối với các tế bào miễn dịch [29].

• Viêm cơ thái dương 

Viêm xương khớp thái dương hàm là một bệnh thoái hóa khớp đặc trưng bởi sự thoái hóa sụn tiến triển, tái tạo xương bất thường và gây đau mãn tính. Khi Ogasawara và cộng sự tiêm tĩnh mạch SHED-CM cho chuột trong mô hình viêm xương khớp thái dương hàm do cơ học, họ thấy số lượng tế bào sụn biểu hiện IL-1β, iNOS và MMP-13 giảm đáng kể, tình trạng viêm cơ thái dương giảm đáng kể và góp phần tái tạo và sửa chữa tình trạng viêm xương khớp ở chuột [30]. 

• Viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn đặc trưng bởi tình trạng tăng sản màng hoạt dịch và viêm mãn tính dẫn đến sự phá hủy dần dần sụn khớp và xương [31]. Công trình của Ishikawa và cộng sự tiêm tĩnh mạch SHED-CM vào mô hình chuột bị viêm khớp kháng collagen dạng thấp đã mang lại kết quả, SHED-CM có tác dụng cải thiện các triệu chứng viêm khớp và ức chế tổn thương mô bằng cách chuyển môi trường hoạt dịch tiền viêm sang môi trường hoạt dịch chống viêm thông qua việc cảm ứng đại thực bào M2 [32].

• Alzheimer

Bệnh Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển đặc trưng bởi suy giảm nhận thức và xuất hiện các mảng bám β-amyloid trong não. Bệnh xảy ra khi các tế bào hoạt hóa giải phóng nhiều yếu tố thần kinh độc khác nhau, bao gồm các cytokine tiền viêm. Trong một nghiên cứu được tiến hành trên mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer, Mita đã sử dụng SHED-CM và phát hiện ra rằng nó làm giảm phản ứng viêm do mảng bám β-amyloid gây ra và thay đổi vi môi trường microglia loại M1 gây viêm thành vi môi trường chống viêm/bảo vệ thần kinh loại M2 [33].

• Chấn thương tủy sống (SCI)

Tương tự như vậy, tình trạng viêm cản trở quá trình phục hồi chức năng sau chấn thương tủy sống (SCI) . Matsubara và cộng sự đã tiêm SHED-CM vào tủy sống bị thương của mô hình chuột trong giai đoạn cấp tính của SCI và phát hiện ra rằng SHED-CM hoạt động điều hòa miễn dịch thông qua các đại thực bào giống M2 chống viêm, do đó thúc đẩy sự phát triển của sợi trục, hình thành mạch máu ở mô thần kinh ngoại biên, và sự sống của tế bào thần kinh, dẫn đến sự phục hồi chức năng đáng kể, tương tự như tác dụng của việc cấy ghép SHED trực tiếp [34]. 

• Suy gan cấp (ALF)

Suy gan cấp (ALF) xảy ra với sự phá hủy tế bào gan hàng loạt và phản ứng viêm dữ dội. Trong một nghiên cứu của Matsushita và cộng sự, SHED-CM đã được tiêm tĩnh mạch vào các mô hình chuột ALF. Kết quả cho thấy sự suy yếu của phản ứng viêm và sự tương tác của các đại thực bào gan giống M2 chống viêm, chứng tỏ rằng tác dụng chống viêm của SHED giúp tạo ra môi trường thuận lợi cho quá trình tái tạo mô sau ALF [35].

• Nhồi máu cơ tim

Các bệnh như nhồi máu cơ tim có thể gây ra tổn thương không hồi phục cho tim. Yamaguchi và cộng sự cho thấy SHED-CM làm giảm đáng kể biểu hiện gen tiền viêm do nội độc tố gây ra, làm giảm diện tích nhồi máu cơ tim sau thiếu máu cục bộ, làm giảm apoptosis tế bào cơ tim trong điều kiện thiếu máu cục bộ và thiếu oxy, và làm giảm mức độ cytokine gây viêm trong mô hình thiếu máu cục bộ/tái tưới máu (I/R) ở chuột [36]. 

• Hội chứng Sjogren (SS)

Hội chứng Sjogren (SS) là một bệnh tự miễn mãn tính với cơ chế bệnh sinh phức tạp liên quan đến nhiều tế bào viêm và các yếu tố gây viêm. So với các bệnh tự miễn viêm khác, việc chặn TNF-α có ít tác dụng đối với bệnh nhân SS. Kawashima và cộng sự đã sử dụng DPSC-CM trong mô hình SS ở chuột để thúc đẩy quá trình biệt hóa tế bào Treg và ức chế quá trình biệt hóa tế bào Th17 ở lách của chuột, giúp giảm viêm tuyến dưới hàm và cải thiện các triệu chứng của SS. Ogata và cộng sự cũng đã sử dụng DPSC-CM trong mô hình SS chuột và thu được kết luận tương tự [37,38]. 

Ngoài các đặc tính tự làm mới và biệt hóa đa năng đã được xác lập rõ ràng, MSC còn sở hữu chức năng chống viêm và điều hòa miễn dịch mạnh mẽ trong in-vitro và in-vivo, khiến chúng trở thành ứng cử viên cho việc điều trị nhiều bệnh liên quan đến viêm và tự miễn. Là một thành viên của MSC, DPSC được nhiều nhà nghiên cứu ưa chuộng vì tính sẵn có dễ tiếp cận và khả năng điều hòa miễn dịch vượt trội hơn các MSC khác [39]. Không nên đánh giá thấp tiềm năng của DPSC trong việc điều trị các bệnh viêm liên quan đến thần kinh, phổi, gan, thận, ruột, da và tự miễn. Có lẽ trong tương lai chúng ta có thể sử dụng DPSC một cách có chủ đích để điều trị nhiều bệnh khác nhau.

Lưu trữ tế bào gốc tuỷ răng sữa tại Fbiomed Việt Nam

Ngân hàng mô FBiomed Việt Nam là Ngân hàng hoạt động trong lĩnh vực tiếp nhận, bảo quản, lưu giữ, vận chuyển, mẫu tế bào gốc tủy răng sữa theo công nghệ chuyển giao từ Đức (Thermo Fisher) được Bộ Y tế cấp phép hoạt động tại Việt Nam. FBiomed đem lại giải pháp y học cá nhân hóa, tăng cơ hội sống khỏe mạnh và lâu dài bằng cách tận dụng “món quà sức khỏe” từ chính tủy răng sữa của bé – 1 cơ hội không thể bỏ lỡ để xây dựng lá chắn sức khỏe cho cả gia đình.

• Chi phí lưu trữ tế bào gốc tuỷ răng sữa chỉ từ 4,2triệu/tháng
• Miễn phí vận chuyển mẫu toàn cầu Việt Nam
• Đền bù gấp 3 lần giá trị hợp đồng trong trường hợp mẫu lưu trữ bị hư hỏng
• Chính sách bảo lưu chi phí cho đến khi thu thập mẫu thành công
• Hỗ trợ thủ trợ thủ tục vận chuyển đi nước ngoài, đảm bảo thông quan và chất lượng mẫu lưu trữ theo tiêu chuẩn ISO 9001:2018, Cleanroom Class 10.000
• Hợp tác với cơ quan tổ chức, cá nhân nước ngoài trong việc trao đổi mô, nhằm mục đích khám bệnh, chữa bệnh, đào tạo và nghiên cứu

Nguồn tham khảo

1. Mattei V, Delle Monache S. Dental pulp stem cells (DPSCs) and tissue regeneration: mechanisms mediated by direct, paracrine, or autocrine effects. Biomedicines (2023) 11(2):386. doi: 10.3390/biomedicines11020386
2. Li Y, Zhang M, Yang C, Zou D, Zhang Z. Advances in studies on biological properties and pre-clinicalapplication of dental pulp stem cells. Stomatology (2022) 42(01):1–7. doi: 10.13591/j.cnki.kqyx.2022.01.001
3. Sakai K, Yamamoto A, Matsubara K, Nakamura S, Naruse M, Yamagata M, et al. Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms. J Clin Invest (2012) 122(1):80–90. doi: 10.1172/jci59251
4. Li F, Wang X, Shi J, Wu S, Xing W, He Y. Anti-inflammatory effect of dental pulp stem cells. Frontiers in Immunology. 2023 Nov 23;14:1284868. doi.org/10.3389/fimmu.2023.1284868
5. Altanerova U, Benejova K, Altanerova V, Tyciakova S, Rychly B, Szomolanyi P, et al. Dental pulp mesenchymal stem/stromal cells labeled with iron sucrose release exosomes and cells applied intra-nasally migrate to intracerebral glioblastoma. Neoplasma (2016) 63(6):925–33. doi: 10.4149/neo_2016_611
6. Ferro F, Spelat R, Baheney CS. Dental pulp stem cell (DPSC) isolation, characterization, and differentiation. Methods Mol Biol (Clifton N.J.) (2014) 1210:91–115. doi: 10.1007/978-1-4939-1435-7_8
7. Wang XD, Zhang JN, Gan YH, Zhou YH. Current understanding of pathogenesis and treatment of TMJ osteoarthritis. J Dental Res (2015) 94(5):666–73. doi: 10.1177/0022034515574770
8. Su Y, Huang T, Sun H, Lin R, Zheng X, Bian Q, et al. High targeting specificity toward pulmonary inflammation using mesenchymal stem cell-hybrid nanovehicle for an efficient inflammation intervention. Adv Healthc Mater (2023) 12(23):e2300376. doi: 10.1002/adhm.202300376
9. Foldes A, Kadar K, Keremi B, Zsembery A, Gyires K, Zadori ZS, et al. Mesenchymal stem cells of dental origin-their potential for anti-inflammatory and regenerative actions in brain and gut damage. Curr Neuropharmacology (2016) 14(8):914–34. doi: 10.2174/1570159×14666160121115210
10. Liu Y, Wu J, Fei W, Cen X, Xiong Y, Wang S, et al. Is there a difference in intra-articular injections of corticosteroids, hyaluronate, or placebo for temporomandibular osteoarthritis? J Oral Maxillofac Surg (2018) 76(3):504–14 doi: 10.1016/j.joms.2017.10.028
11. Hongzhi HE, Dandan MA. Research progress on exosomes derived from dental pulp stem cells. J Prev Treat Stomatological Dis (2019) 27(10):652–7
12. Bousnaki M, Bakopoulou A, Pich A, Papachristou E, Kritis A, Koidis P. Mapping the secretome of dental pulp stem cells under variable microenvironmental conditions. Stem Cell Rev Rep (2022) 18(4):1372–407. doi: 10.1007/s12015-021-10255-2
13. Andrukhov O, Behm C, Blufstein A, Rausch-Fan X. Immunomodulatory properties of dental tissue-derived mesenchymal stem cells: Implication in disease and tissue regeneration. World J Stem Cells (2019) 11(9):604–17. doi: 10.4252/wjsc.v11.i9.604
14. Kisseleva T, Brenner DA. Mechanisms of fibrogenesis. Exp Biol Med (2008) 233(2):109–22. doi: 10.3181/0707-mr-190
15. Caplan AI, Correa D. The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell (2011) 9(1):11–5. doi: 10.1016/j.stem.2011.06.008
16. Wang L, Zhao Y, Shi S. Interplay between mesenchymal stem cells and lymphocytes: implications for immunotherapy and tissue regeneration. J Dental Res (2012) 91(11):1003–10. doi: 10.1177/0022034512460404
17. Suri-Payer E, Cantor H. Differential cytokine requirements for regulation of autoimmune gastritis and colitis by CD4(+)CD25(+) T cells. J Autoimmun (2001) 16(2):115–23. doi: 10.1006/jaut.2000.0473
18. Mantovani A, Biswas SK, Galdiero MR, Sica A, Locati M. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodelling. J Pathol (2013) 229(2):176–85. doi: 10.1002/path.4133
19. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S, et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity (2014) 41(1):14–20. doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.008
20. Pierdomenico L, Bonsi L, Calvitti M, Rondelli D, Arpinati M, Chirumbolo G, et al. Multipotent mesenchymal stem cells with immunosuppressive activity can be easily isolated from dental pulp. Transplantation (2005) 80(6):836–42. doi: 10.1097/01.tp.0000173794.72151.88
21. Gerdoni E, Gallo B, Casazza S, Musio S, Bonanni I, Pedemonte E, et al. Mesenchymal stem cells effectively modulate pathogenic immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis. Ann Neurol (2007) 61(3):219–27. doi: 10.1002/ana.21076
22. Yang Y, Wang. J, Zhang R, Li C, Fan A, Cui D, et al. Effects of conditioned media of different sources on the proliferation of human dental pulp stem cells. Chin J Tissue Eng Res (2023) 27(01):49–53.
23. Alkharobi H, Beattie J, Meade J, Devine D, El-Gendy R. Dental pulp cells isolated from teeth with superficial caries retain an inflammatory phenotype and display an enhanced matrix mineralization potential. Front Physiol (2017) 8:244. doi: 10.3389/fphys.2017.00244
24. Cooper PR, Holder MJ, Smith AJ. Inflammation and regeneration in the dentin-pulp complex: A double-edged sword. J Endodontics (2014) 40(4):S46–51. doi: 10.1016/j.joen.2014.01.021
25. El Moshy S, Radwan IA, Rady D, Abbass MMS, El-Rashidy AA, Sadek KM, et al. Dental stem cell-derived secretome/conditioned medium: the future for regenerative therapeutic applications. Stem Cells Int (2020) 2020:7593402. doi: 10.1155/2020/7593402
26. Yeo RWY, Lai RC, Zhang B, Tan SS, Yin Y, Teh BJ, et al. Mesenchymal stem cell: An efficient mass producer of exosomes for drug delivery. Advanced Drug Delivery Rev (2013) 65(3):336–41. doi: 10.1016/j.addr.2012.07.001
27. Li S, Luo L, He Y, Li R, Xiang Y, Xing Z, et al. Dental pulp stem cell-derived exosomes alleviate cerebral ischaemia-reperfusion injury through suppressing inflammatory response. Cell Proliferation (2021) 54(8):e13093. doi: 10.1111/cpr.13093
28. Shen Z, Kuang S, Zhang Y, Yang M, Qin W, Shi X, et al. Chitosan hydrogel incorporated with dental pulp stem cell-derived exosomes alleviates periodontitis in mice via a macrophage-dependent mechanism. Bioactive Materials (2020) 5(4):1113–26. doi: 10.1016/j.bioactmat.2020.07.002
29. Vizoso FJ, Eiro N, Cid S, Schneider J, Perez-Fernandez R. Mesenchymal stem cell secretome: toward cell-free therapeutic strategies in regenerative medicine. Int J Mol Sci (2017) 18(9):1852. doi: 10.3390/ijms18091852
30. Ogasawara N, Kano F, Hashimoto N, Mori H, Liu Y, Xia L, et al. Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental temporomandibular joint osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage (2020) 28(6):831–41. doi: 10.1016/j.joca.2020.03.010
31. Firestein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature (2003) 423(6937):356–61. doi: 10.1038/nature01661
32. Ishikawa J, Takahashi N, Matsumoto T, Yoshioka Y, Yamamoto N, Nishikawa M, et al. Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental rheumatoid arthritis. Bone (2016) 83:210–9. doi: 10.1016/j.bone.2015.11.012
33. Mita T, Furukawa-Hibi Y, Takeuchi H, Hattori H, Yamada K, Hibi H, et al. Conditioned medium from the stem cells of human dental pulp improves cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Behav Brain Res (2015) 293:189–97. doi: 10.1016/j.bbr.2015.07.043
34. Matsubara K, Matsushita YA-OX, Sakai K, Kano F, Kondo M, Noda MA-O, et al. Secreted ectodomain of sialic acid-binding Ig-like lectin-9 and monocyte chemoattractant protein-1 promote recovery after rat spinal cord injury by altering macrophage polarity. J Neurosci (2015) 35(6):2452–64.
35. Matsushita Y, Ishigami M, Matsubara K, Kondo M, Wakayama H, Goto H, et al. Multifaceted therapeutic benefits of factors derived from stem cells from human exfoliated deciduous teeth for acute liver failure in rats. J Tissue Eng Regenerative Med (2017) 11(6):1888–96. doi: 10.1002/term.2086
36. Matsumura-Kawashima M, Ogata K, Moriyama M, Murakami Y, Kawado T, Nakamura S. Secreted factors from dental pulp stem cells improve Sjogren’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression. Stem Cell Res Ther (2021) 12(1):182. doi: 10.1186/s13287-021-02236-6
37. Yamaguchi S, Shibata R, Yamamoto N, Nishikawa M, Hibi H, Tanigawa T, et al. Dental pulp-derived stem cell conditioned medium reduces cardiac injury following ischemia-reperfusion. Sci Rep (2015) 5:16295. doi: 10.1038/srep16295
38. Ogata K, Matsumura-Kawashima M, Moriyama M, Kawado T, Nakamura S. Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sjogren’s syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands. Regenerative Ther (2021) 16:73–80. doi: 10.1016/j.reth.2021.01.006
39. Cooper PR, Holder MJ, Smith AJ. Inflammation and regeneration in the dentin-pulp complex: A double-edged sword. J Endodontics (2014) 40(4):S46–51. doi: 10.1016/j.joen.2014.01.021